Сборник статей по производству лекарств по СМР
ЛОГИСТИКА СКЛАДСКОЙ ЗОНЫ
В.Ф.Столыпин, кандидат химических
наук
Л.Л.Гурарий, генеральный директор
компании «Эректон», кандидат
химических наук
Предприятие — производитель является интегрированной составной час­тью в логистической цепи обращения лекарственных средств. В то же время само предприятие — производитель лекарственных средств представляет со­бой сложнейшую логистическую цепь со множеством функциональных звень­ев. На рис. 1 представлена логистическая функциональная блок-схема пред­приятия — производителя лекарственных средств, отражающая главные зве­нья, связанные с реализацией материальных (товарных) потоков и сопутствующих им информационных потоков, без рассмотрения роли адми­нистрации. На территории предприятия товары (продукция) от поставщиков поступают на склад входящих сырья и материалов, где при их одобре­нии Отделом Контроля Качества (ОКК) становятся по статусу годными к производству и впоследствии поступают на производство. Само производство потребляет эти материальные потоки, превращая их, опять же при одобрении ОКК (отвлекаясь от возможного внутрипроизводственного контроля), в готовую продукцию, которая также в виде материальных потоков поступает на склад готовой продукции. Откуда при положительном решении (с непосредствен­ным участием ОКК) о возможности ее реализации поступает к потребителю. Если ОКК имеет прямое отношение к собственно материальным потокам по­средством отбора проб и регулирования направления этих потоков, а также путем создания многосторонних информационных потоков, то Отдел Обеспе­чения Качества (ООК) оперирует только информационными потоками, сопро­вождающими материальные потоки производственного характера. В функции ООК, являющегося надпроизводственной структурой, входит реализация и кон­троль за реализацией системы обеспечения качества предприятия, в том чис­ле и в складской зоне.
Следует отметить, что порядка 80 % случаев несоответствия выпускаемых лекарственных средств установленным требованиям качества обусловлены на­рушениями стандарта GMP в складской зоне.
Организационная структура складской зоны
Структура складской зоны во многом зависит от объема производства, номенклатуры продуктов, особенностей маркетинга и других факторов. Тем не менее, как правило, должны быть выделены следующие подразделения: Склад (участок) входящих сырья и материалов; Склад (участок) готовой про­дукции; Склад (участок) хранения отбракованной продукции; Склад (уча­сток) продукции, возвращенной в связи с рекламацией; Склад (участок) про­изводственных отходов. При необходимости выделяют: Склад (участок) хра­нения специальных продуктов (наркотические и ядовитые вещества и другие продукты, требующие специальных условий хранения и работы с ними); Склад (участок) хранения материалов и продукции при пониженных температурах; Склад (участок) хранения горючих и взрывоопасных про­дуктов и материалов.
26
Глава I. Обучение GMP
Складская зона обычно находится в ведении заместителя директора пред­приятия по производству. В работе по управлению складской зоной он взаи­модействует с ее персоналом и прежде всего с Руководителем, службами снаб­жения и сбыта, отделом обеспечения качества, ОКК, производственными и тех­ническими подразделениями предприятия. Непосредственное руководство складской зоной обеспечивает ее Руководитель. Численность персонала и дол­жностные уровни определяются в зависимости от объема и характера произ­водства предприятия, объема работ в складской зоне, уровня механизации и автоматизации и регламентируется штатным расписанием предприятия.
Работа в складской зоне регламентируется следующими обязательными документами предприятия: «Положение о складской зоне»; «Положение о Руководителе складской зоны»; Должностные инструкции сотрудников склад­ской зоны; Инструкции или Стандартные операционные процедуры (СОП), оп­ределяющие общий порядок работы в складской зоне; Инструкции или СОПы, регламентирующие отдельные виды работ для конкретных операций; «Прави­ла (инструкции) по профилактике перекрестной и микробной контаминации в складской зоне»; «Правила (инструкции) по охране труда в складской зоне»; «Правила (инструкции) по противопожарной безопасности в складской зоне»; «Правила (инструкции) предприятия по ликвидации аварийных ситуаций и ава­рий»; «Правила (инструкции) по производственной санитарии и гигиене в складской зоне»; «Инструкция по оказанию первой (доврачебной) помощи»; Приказы и распоряжения руководства предприятия; Распорядительные доку­менты Руководителя складской зоны.
Склад входящих сырья и материалов
В складе входящих сырья и материалов выделяются следующие участки: уча­сток приемки, растаривания, сортировки и регистрации поступающих продуктов и материалов с выделением отдельного рабочего места регистратора; участок промежуточного хранения поступивших сырья и материалов (ожидание отбора средней пробы для контроля ОКК); участок карантинного хранения сырья; уча­сток карантинного хранения вспомогательных материалов; участок хранения упаковочных материалов, этикеток и другой полиграфической продукции; уча­сток «ожидания на производство» субстанций, одобренных ОКК; участок «ожи­дания на производство» вспомогательных материалов, одобренных ОКК; учас­ток сырья, вспомогательных и упаковочных материалов, отбракованных при поступлении или в процессе внут­ризаводского контроля (по резуль­татам анализа ОКК); участок хра­нения легко воспламеняющихся, ядовитых веществ и химических реактивов; участок продуктов, тре­бующих при хранении специаль­ных условий.
Приемы разделения продуктов на этапах продвижения
Разделение цветной мар­кировкой секторов единого помещения складской зоны (ок­раска стен или пола). При этом характер цветной маркировки площадей складской зоны должен
27
Сборник статей по производству лекарств по GMP
соответствовать маркировке продукта (материала), что определяется его ста­тусом. В цветной маркировке используется «правило светофора», в котором зеленый цвет означает свободное движение, желтый — ожидание, красный — остановку (запрещающий знак). Поступивший продукт на первом этапе мар­кируется белой идентификационной (информационной) этикеткой, с которой без дополнительной цветной маркировки ему определен единственный путь — в зону ожидания отбора пробы.
После отбора пробы и перехода продукта в сектор карантинного хране­ния на него наклеивается этикетка желтого цвета, что означает карантинное хранение.
При получении разрешения ОКК на выдачу продукта в производство цвет его маркировки меняется на зеленый. При выявлении очевидного несоответ­ствия или явного брака на продукт наклеивается этикетка красного цвета и он отправляется на участок отбракованной продукции.
Прием административного разделения. Продукт маркируется, как описано выше, но с изменением статуса физически не перемещается. Меняет­ся лишь его маркировка и вносится запись в стеллажную карточку. Это воз­можно и оправдано, когда используется ограниченный ассортимент продук­ции в больших объемах. При этом легко спланировать волнообразное или маятниковое перемещение стеллажных карточек с изменением цветной мар­кировки без дополнительной перегрузки больших объемов продукции.
Полное физическое разделение продуктов в различных помещени­ях или зданиях. Чаще всего этот вариант используется для отделения входящих продуктов и материалов от готовой продукции, что вполне целесообразно. Физическое разделение с перемещением продуктов в отдельных зданиях оп­равдывает себя на крупных предприятиях с широким ассортиментом произво­димой продукции. Это же относится к антибиотикам, наркотическим и прочим веществам, работа с которыми имеет ряд специфических особенностей.
Участок приемки, растаривания, сортировки и регистрации поступающих
продуктов и материалов
Организация работы на участке
Участок должен соответствовать требованиям, предъявляемым к помеще­ниям целевого назначения и при входе иметь табличку «Склад входящих сы­рья и материалов». Необходимо организовать три рабочих места: приемки, растаривания и регистрации. Рабочие места должны быть обозначены таблич­ками: «Приемка сырья и материалов», «Растаривание», «Регистрация».
Для правильной организации приемки исходных сырья и материалов при­емщик должен получить следующие обязательные документы.
Из отдела снабжения: копию закупочной накладной. От экспедитора, доста­вившего груз: копию заказа; товарно-транспортную накладную на товар; Серти­фикат качества доставленной продукции; документы бухгалтерского учета.
Действия при подготовке к приемке
В процессе приемки сырья и материалов необходимо строго соблюдать последовательность действий участников процесса. Процедура должна быть регламентирована инструкцией или СОПом — «Подготовка к приемке входя­щих сырья и материалов».
Перед началом приемки работник складской зоны (заведующий складом или лицо, уполномоченное вести приемку, — далее приемщик): получает в отделе снабжения копию соответствующей закупочной накладной; проверяет готовность рабочих мест и персонала; проверяет готовность к регистрации (на рабочем месте регистратора не должно быть документов предыдущей постав-
28
Глава I. Обучение GMP
ки, должны быть необходимые формуляры, идентификационные (информационные) этикетки или должна быть готова к работе электронная система регистрации); ставит в известность о доставке сырья и материа­лов ОКК. Участок приемки должен быть полностью освобожден от продукции и транспортной тары предыдущей поставки, мусора и любых посторонних предметов, кроме такелажного оборудования. На ра­бочем месте должно быть достаточное ко­личество вспомогательного персонала и средств механизации.
Действия в процессе приемки
Доставленную продукцию разрешается выгружать в зону приемки только при наличии обязательных сопроводительных документов.
Заведующий складом (приемщик): получает сопроводительные документы у экспедитора, доставившего груз; проверяет наличие и правильное заполне­ние товарно-транспортной накладной, которую представляет экспедитор гру­за, сверяет количество мест, указанных в накладной и фактически доставлен­ное на склад; совместно с контролером ОКК проверяет соответствие марки­ровки на первичной и вторичной упаковке, указанной в Сертификате качества; производит визуальный осмотр груза и делает отметку в товарно-транспорт­ной накладной, если не обнаружены видимые повреждения транспортной упа­ковки и груз подлежит приемке; проверяет транспорт, которым доставлен груз, особенно для груза, имеющего ограничения по температурному режиму хра­нения, сопоставив при этом время года, длительность перевозки, наличие тер-мостатирующего кузова; если доставленная продукция требует специальных условий хранения по температурному режиму, то проверяются термоиндика­торы; делает регистрационные записи на каждое наименование полученного товара в карточках складского учета.
Процедура должна быть описана в инструкции (СОПе) — «Приемка входя­щих сырья и материалов».
Контролер ОКК осуществляет следующие действия: вместе с зав. складом (приемщиком) осматривает каждую упаковку товара; производит отбор проб для контрольных аналитических работ; вносит контрольный номер ОКК в ре­гистрационные документы (контрольный номер ОКК соответствует порядко­вому номеру записи в журнале регистрации проб ОКК); маркирует продукт желтой этикеткой с контрольным номером ОКК (только контролер ОКК может дать разрешение на размещение товара в карантинной зоне хранения!).
На пути продвижения поступивших сырья и материалов от регистратора до места карантинного хранения следует иметь участок промежуточного хране­ния, где материал ожидает контроля. Пока он должен иметь лишь информаци­онную этикетку белого цвета. Только после отбора пробы он получает желтую этикетку и перемещается на участок карантинного хранения. На этикетке дол­жна быть надпись «Карантин» и текст, отражающий: ФИО сотрудника, ото­бравшего пробу; контрольный номер ОКК; дату и время отбора пробы; под­пись лица, отобравшего пробу.
Желтая этикетка (марка) со стандартным текстом ОКК наклеивается на сырье и материал после отбора пробы и перемещения продукта в зону каран­тинного хранения. Голубая метка (цвет ОКК) наносится лишь на ту упаковку, которая вскрывалась для отбора пробы, причем, на место вскрытия упаковки. Голубая метка облегчает контроль факта отбора пробы и определяет очеред-
29
Сборник статей по производству лекарств по GMP
ность передачи материала в производство (материал, упаковка которого вскрывалась, выдается в производство первым в своей серии). Таким образом, соблюдается один из главных принципов GMP в части обеспечения последо­вательности (с точки зрения логистики — поточности) продвижения материа­лов и продуктов в технологическом процессе. Процесс выстроен по логисти­ческой цепочке (схеме): выгрузка — приемка — очистка — растаривание — сортировка — группировка — регистрация — идентификация (этикетка белого цвета) — ожидание контроля — отбор пробы — смена статуса (этикетка жел­того цвета) — карантин. Процедура должна быть детально («по шагам») описа­на в инструкции (СОПе) — «Маркировка сырья и материалов в складской зоне». Данная процедура должна быть валидирована, то есть должна иметь документальное подтверждение того, что в реальных условиях работы складс­кой зоны процедура может быть выполнена должным образом, применитель­но к любой упаковке любой поступившей продукции.
Факты несоответствия требованиям нормативной документации
При обнаружении несоответствия в наименовании сырья от написанного в закупочной накладной приемщик должен просмотреть лист синонимов. Если за­писанное в сопроводительных документах наименование сырья присутствует в нем и соответствует наименованию в закупочной накладной, то сырье может быть при­нято. Если наименование другое, то сырье не подлежит приемке. Если наименова­ние входящего сырья неполное или вызывает сомнение, работник склада должен немедленно известить об этом руководителя ОКК и руководителя отдела снабже­ния, которые далее принимают решение о приемке или возврате данного сырья. При обнаружении каких-либо повреждений или значительных загрязнений лю­бые действия с поступившими сырьем и материалами приостанавливаются и вы­зываются представители ОКК для оценки влияния повреждения или загрязнений на качество входящих сырья, вспомогательных и упаковочных материалов. При­емка такой входящей продукции осуществляется только после выдачи представи­телями ОКК положительного заключения о возможности использования данной продукции в производстве.
При обнаружении очевидных повреждений упаковки доставленной про­дукции или иных явных признаков несоответствия приемщик должен незамед­лительно поставить в известность об этом своего непосредственного руково­дителя, руководителей отдела снабжения и ОКК. Проводится детальная оцен­ка состояния доставленного товара. В случае принятия решения об отказе в приемке поставки и возврате некондиционных материалов поставщику состав­ляется «Коммерческий акт отбраковки продукции» в двух экземплярах. Акт составляется комиссионно и подписывается приемщиком, представителями от­дела снабжения и ОКК, а также экспедитором, доставившим груз. Если груз был доставлен в сопровождении экспедитора поставщика, приемка прекра­щается и груз отправляется поставщику. Соответствующая запись делается в «Журнале регистрации и учета входящих сырья и материалов (отбракован­ная продукция)». Информация о забракованных поставках вносится в компь­ютерную базу данных.
Регистрация входящих сырья и материалов
При соответствии поступивших сырья и материалов всем необходимым требованиям приемщик принимает серию (или партию, если этот материал не фармацевтической квалификации), подписывает накладную. Принятые вхо­дящие материалы очищаются, освобождаются при необходимости от транс­портной упаковки и сортируются по принадлежности в соответствии с номера­ми серий. При этом они перемещаются с рабочего места первичного разме-
30
Глава I. Обучение CMP
щения через контрастную линию на участок регистра­ции. При регистрации входящих сырья и материалов последовательность действий должна быть следующей.
Заполняются «Карточка складского учета» и «Стел­лажная карточка» на каждую серию поступивших ма­териалов. Вносится запись в «Журнал регистрации и учета продуктов и материалов» в соответствии с об­щими правилами оформления регистрационных жур­налов, установленных на предприятии (отдельно для сырья, вспомогательных материалов, упаковочных ма­териалов, этикеток и прочей полиграфической продук­ции). Форма журнала должна быть стандартной для предприятия. Пример конкретной формы и конкретно­го содержания (оно является общим для любого пред­приятия независимо от формы) «Журнала регистрации и учета продуктов и материалов» приводится на следующих двух страницах.
Запись о приемке в «Журнале регистрации и учета продукции и материа­лов» заверяется приемщиком и представителем ОКК.
Процедура регистрации должна быть описана инструкцией (СОП) — «Регистрация поступающих продуктов и материалов».
Карточки складского учета и стеллажные
На все продукты и материалы, поступившие в складскую зону, заводится карточка складского учета установленного образца, которая оформляется в соответствии с инструкцией (СОП) — «Оформление и ведение карточки склад­ского учета». В ней фиксируются все действия с каждой серией продуктов и материалов, что позволяет контролировать прохождение в складской зоне любого продукта и материала.
Стеллажную карточку оформляет регистратор участка приемки в процес­се регистрации поступающих на склад продуктов и материалов, подлежащих хранению в складской зоне. Карточка заводится отдельно на каждую серию продуктов и материалов. В дальнейшем записи вносятся лицами, ответствен­ными за те или иные операции в подтверждение их проведения. Стеллажная карточка оформляется в соответствии с инструкцией (СОП) — «Оформление и ведение стеллажной карточки». В эти карточки вносится следующая инфор­мация: код продукта или материала; наименование продукта или материала; упаковка; серия поставщика; статус материала; наименование поставщика; наименование производителя; идентификационный номер; номер серии (из накладной поставщика); номер контейнера, общее количество контейнеров данной серии; дата производства продукта или материала; срок годности; дата приемки; подпись приемщика.
В виде таблицы приводятся сведения о продвижении продукта каждой се­рии с указанием: даты поступления на склад; даты отбора пробы; номера протокола анализа; даты перевода продукта или материала в статус «разре­шенного к производству»; наименование производственного участка; количе­ство отпущенного продукта или материала с указанием даты выдачи в произ­водство; остаток на складе.
Дублирование одного содержания в двух видах карточек необходимо по двум причинам. Документы находятся в разных, нередко отдаленных местах, и работают с ними разные исполнители. Так как расход продукта регистрируется в двух разных карточках с указанием даты и потребителя, то в случае расхож­дения в балансе можно легко установить, на каком этапе это произошло.
31
Сборник статей по производству лекарств по GMP
Идентификационная (информационная) этикетка
Каждый контейнер поступивших сырья и материалов маркируется. Для этого заполняется (в виде компьютерной распечатки или от руки под копирку) идентификационная этикетка белого цвета, в которую вносится следующая ин­формация: наименование продукта или материала; упаковка; серия поставщи­ка; статус материала; наименование поставщика; наименование производителя; идентификационный номер; номер серии (из накладной поставщика); номер кон­тейнера, общее количество контейнеров данной серии; дата производства про­дукта или материала; срок годности; дата приемки; подпись приемщика.
Копии этикетки распределяются следующим образом: отдел снабжения; от­дел контроля качества; папка документов приемщика; на контейнеры с продук­том (маркируется каждый контейнер), если их количество менее 16, а если более (например, в паллетах), то приклеиваются 4 этикетки с каждой стороны паллеты.
Каждая копия нумеруется и подписывается представителями указанных от­делов.
Документальная приемка продуктов и материалов
При принятии решения о приемке продуктов и материалов составляется и подписывается документ о приемке «Акт приемки входящих продуктов и ма­териалов». «Акт» составляется в 4 экземплярах. В нем указывается: наимено­вание поставщика; название материала (используется стандартное наимено­вание из внутреннего реестра предприятия); наименование производителя; количество принятого материала (кг, л и т.д.); число мест хранения (контейне­ров и др.); идентификационный номер материала, присвоенный ему постав­щиком; номер серии (из накладной поставщика); идентификационный номер (из внутреннего реестра); № ГОСТа, ТУ, ОСТа, ФС; дата производства; срок годности; дата приемки.
Каждый экземпляр «Акта» подписывается Руководителем ОКК, Руководи­телем отдела снабжения, приемщиком и распределяется следующим образом:
*  первый экземпляр вместе с сопровождающими поступившую серию документами передается в отдел снабжения, после чего менеджер этого отде­ла подтверждает поставщику приемку товара;
*  второй экземпляр вместе с сопровождающими серию Сертификатами качества (протоколы анализов, проведенные поставщиком) передается в ОКК;
* третий экземпляр остается в документах приемщика складской зоны;
*  четвертый экземпляр предназначается поставщику и передается сопровождающему груз представителю предприятия (при условии прямой по­ставки производителем) или передается в отдел снабжения.
Товарно-транспортные накладные передаются заведующему складом, а Сертификаты соответствия на товар — контролеру ОКК. С момента регистра­ции продуктов и материалов все операции с ними фиксируются в «Карточке складского учета» и «Стеллажной карточке».
Участок промежуточного хранения поступившего сырья и материалов
Место хранения продуктов и материалов, ожидающих контроля ОКК, мар­кируется специальной табличкой с текстом «Участок приемки — ожидание кон­троля».
Участок отбора проб для: исходных сырья и материалов /нестерильных/ территориально должен быть расположен на пути следования продукции от участка приемки на участок карантинного хранения. Как и на всем фарма­цевтическом производстве должен быть соблюден принцип логистической по­точности. Участок отбора проб может быть расположен в отдельном помеще­нии либо выделен перегородкой. Если имеется специальное помещение, то в
32
Глава I. Обучение GMP
нем следует расположить вход из участка приемки и выход на участок карантинного хранения.
Отбор проб
Отбор проб для анализа осуществляется по распо­ряжению Руководителя ОКК сотрудником отдела (ла­борантом, контролером, контрольным мастером) в при­сутствии сотрудника складской зоны. Для отбора проб на участок ожидания контроля приходят один или два (в зависимости от сложности пробоотбора) сотрудни­ка ОКК. Пробоотбор проводится в присутствии сотруд­ника складской зоны в специально оборудованном месте, обычно с ламинарным потоком воздуха. Место отбора проб считается критической зоной со специаль­ным режимом и должно быть маркировано табличкой
голубого цвета (цвет ОКК): «Отбор пробы».
Общие правила отбора проб регламентированы ГС
'XI.
Пробы отбирают из отдельных серий (партий) лекарственного средства (та­кие же требования распространяются и на исходные материалы).
Упаковочную тару (ящики, бутыли, барабаны, коробки и т.д.) подвергают наружному осмотру для проверки соответствия требованиям нормативной до­кументации (НД), в частности, спецификации.
Пробы отбирают только из неповрежденных, укупоренных и упакованных согласно НД упаковочных единиц.
При отборе проб необходимо принимать меры предосторожности, учиты­вая возможную токсичность, взрывоопасность, огнеопасность, гигроскопич­ность и другие свойства исходных материалов, а также предохранять их от загрязнений.
При отборе проб ядовитых и наркотических лекарственных средств следу­ет руководствоваться правилами работы, предусмотренными соответствующи­ми приказами, инструкциями и положениями, а также с учетом требований частных статей на эти лекарственные средства.
Для проведения испытаний лекарственных средств на соответствие требо­ваниям НД проводят многоступенчатый отбор проб.
При многоступенчатом отборе пробу (выборку) образуют по ступеням и продукцию в каждой ступени отбирают случайным образом в пропорциональ­ных количествах из единиц отобранных в предыдущей серии. Число ступеней определяется видом упаковки.
I ступень: отбор единиц упаковочной тары (ящиков, коробок, мешков и др.);
II  ступень: отбор упаковочных единиц, находящихся в упаковочной таре (коробок, флаконов, банок и др.);
III  ступень: отбор продукции в первичной упаковке (ампул, флаконов, туб, контурных упаковок и др.).
Для расчета отбора количества продукции на каждой ступени используют формулу 0.4 х n1/2, где n — количество упакованных единиц данной ступени одной серии (партии). Полученное в результате дробное число округляют в сторону увеличения до целого числа, оно должно быть не менее 3 и не более 30. В случае недостаточного количества упаковочных единиц для проведения испытания повторно отбирают упаковочные единицы, как указано выше.
Из отобранных на последней ступени упаковочных единиц после контроля по внешнему виду берут пробу для исследования препарата на соответствие требованиям НД в количестве, необходимом для 4 полных физико-химичес­ких анализов (для контролирующих организаций — на 6 полных физико-хи­мических анализов).
33
Сборник статей по производству лекарств по GMP
Порядок отбора проб для контроля лекарственных средств на стерильность, пирогенность, токсичность, наличие веществ гистаминного действия и на дру­гие специальные виды контроля указан в частных и соответствующих общих статьях.
Отобранную пробу упаковывают и хранят в соответствии с требованиями НД на лекарственное средство.
В каждом отдельном случае отбора средней пробы составляется «Акт от­бора проб продукции», форма которого строго установлена ОСТом 42-504-96 «Контроль качества лекарственных средств на промышленных предприя­тиях и в организациях. Основные положения. Приложение Б (обязательное)».
Контейнер с материалом, отобранным для анализа, маркируется непос­редственно на месте отбора пробы. На этикетку голубого цвета наносится сле­дующая информация: название материала; номер серии (партии); идентифи­кационный номер; номер контейнера; масса навески; дата отбора пробы; кон­трольный номер ОКК (соответствует номеру в регистрационном журнале отбора проб); имя и подпись лица, отобравшего пробу, и дата.
Участок карантинного хранения сырья
После отбора пробы исходные материалы передаются на участок каран­тинного хранения, где будут находиться до получения результатов контрольных анализов и решения ОКК о возможности их дальнейшего использования в про­изводстве или отбраковывания.
После отбора проб сотрудник ОКК, проводивший пробоотбор, маркирует контейнер этикеткой желтого цвета с надписью «Карантин». Кроме того, на этикетке указывается: ФИО сотрудника, отобравшего пробу; контрольный номер ОКК; дата отбора пробы; подпись лица, отобравшего пробу.
Место отбора пробы маркируется специальной этикеткой голубого цвета с надписью «Отбор пробы».
Участок сырья, разрешенного к производству
При получении положительных результатов испытаний (аналитического и микробиологического) сотрудник ОКК приходит в сектор карантинного хра­нения, удаляет маркировку карантинного хранения желтого цвета и приклеи­вает этикетку зеленого цвета с надписью: «Разрешено к производству» и про­дукт перемещается на участок хранения продуктов и материалов, разрешен­ных к производству. Дополнительно на этикетку наносится следующая информация: номер анализа (из регистрационного журнала ОКК); дата ана­лиза; подпись контролера ОКК.
Руководителем ОКК или его полномочным представителем составляется и подписывается «Протокол о допуске продукта (материала) в производство — разрешение на использование». Составляется 5 экземпляров документа. В «Разрешении» указывается: название материала; наименование поставщи­ка; наименование производителя; количество материала (кг, л и т.д.); иденти­фикационный номер материала; номер серии; номер контейнера; дата про­изводства; срок годности; дата приемки; номер анализа; дата анализа; дата повторной проверки, если она имела место.
«Разрешение» подписывается Руководителем ОКК. К «Разрешению» при­лагаются копии протоколов анализов всех входящих материалов из ОКК и копии Сертификатов качества исходного сырья от поставщика. Экземпляры документов распределяются следующим образом: отдел снабжения; отдел контроля качества; отдел обеспечения качества; служба главного технолога; контролер документов.
34
Глава I. Обучение GMP
Процедура передачи в производство продуктов и материалов должна быть описана в инструкции (СОПе) — «Передача продуктов и материалов на про­изводство».
Важнейшим принципом в организации продвижения продуктов и материа­лов в складской зоне является принцип «поступил первым —ушел первым». Каждая единица хранения должна быть учтена по очередности поступления. В случае наличия на складе разных серий товара одного наименования, при прочих равных условиях, на производство отгружается серия, поступившая раньше других. При строгом соблюдении этого правила исключается опасность так называемого «зависания» продукта на складе. При равных прочих усло­виях первым на производство должен быть отправлен продукт, упаковка кото­рого вскрывалась в складской зоне (отбор проб, перетаривание, частичное отвешивание).
В производство разрешается отпускать продукты и материалы, получив­шие разрешение ОКК, имеющие зеленую маркировочную и белую идентифи­кационную (информационную) этикетки. Отпуск производится по требованию производственного участка в соответствии с лимитной ведомостью или товар­ной накладной, подписанной Руководителем отдела снабжения.
Факт отпуска сырья и материалов фиксируется в «Карточке складского уче­та». Вместе с тем делается отметка в «Стеллажной карточке» с указанием даты и количества отпущенного продукта. В «Журнале регистрации и учета сырья и материалов» фиксируется факт и дата полного расходования продуктов и ма­териалов. Процедура должна быть описана в инструкции (СОПе) — «Отпуск сырья и материалов на производство».
Участок хранения легковоспламеняющихся веществ и химических реактивов
Складские помещения, предназначенные для хранения огнеопасных и взрывоопасных веществ, должны полностью соответствовать действующим са­нитарным нормам и правилам (например, СНиП 2.1 1.01-85 «Складские зда­ния», СНиП 2.01.02-85 «Противопожарные меры», СНиП 2.09.02-85 «Про­изводственные здания», СНиП 2.01.1 1-87 «Взрывоопасность промышленных
Наименование предприятия
Склад входящих сырья и материалов
Участок приемки, растаривания, сортировки и регистрации поступающих продуктов и материалов Название:
Всего страниц п, текущая стр.
Журнал регистрации и учета продукции и
Версия №: 01 Дата выпуска: Вместо:
Причины пересмотра: нет
Путь: С:\Мои документы
Наименование предпоиятия
Утверждение документа
Фамилия
Должность
Подпись
Дата
Разработал
Согласовал
"Утвердил
Дата ввода в действие
№ копии
Участок
Количество копий
Разработал ФИО, подпись
Согласовал ФИО, подпись
Утвердил ФИО, подпись
Данный документ является контролируемым
35
Сборник статей по производству лекарств no GMP
зданий»). Они должны быть изолированными, сухими, защищенными от дей­ствия прямых солнечных лучей, атмосферных осадков и грунтовых вод.
Помещения, а также примыкающие к ним коридоры и подсобно-вспомога­тельные помещения должны быть оборудованы приточно-вытяжной вентиля­цией, пусковое устройство которой следует размещать снаружи помещения. Вентиляционное оборудование складских помещений для хранения горючих и взрывоопасных веществ должно быть пожаробезопасным, а электрообору­дование и освещение выполнены во взрывобезопасном исполнении в соответ­ствии с правилами устройства электроустановок.
В помещениях должны быть установлены газоанализаторы, калиброван­ные до взрывоопасных концентраций горючих газов.
Нормативными показателями токсичности, взрывоопасное™ и пожароопас­ное™ веществ являются следующие:
Предельно допустимая концентрация (ПДК) — максимальное коли­чество вредных веществ в единице объема воздуха или воды, которое при ежед­невном воздействии в течение длительного времени на организм не вызывает патологических изменений или заболеваний, а также не нарушает нормаль­ную деятельность человека (для газообразных сред различают нормативы для воздуха населенных мест и воздуха рабочей зоны).
Предельно допустимая взрывобезопасная концентрация (ПДВК) — наибольшая концентрация горючего газа, пара или взвеси в воздухе произ­водственного помещения или внутри технологического аппарата, при которой с нормативной вероятностью обеспечивается пожарная безопасность и взры-вобезопасность данного помещения (аппарата).
Перечень исходных и вспомогательных веществ и соединений, относящихся к рассматриваемому классу, достаточно обширен. Это спирты (метанол, этанол, пропанолы, бутанболы и т.д.), альдегиды (начиная с формальдегида), кетоны (аце­тон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон и др.) эфиры простые и сложные (диэ-тиловый, этилацетат и пр.), ароматические соединения (бензол, толуолы, ксилолы и т.д.), гетероароматические (пиридин, пиколины и пр.) и многие — многие иные. Достаточно сказать, что в соответствие с Гигиеническими нормативами ГН 1.1.029-95 «Перечень веществ, продуктов, производственных процессов, бытовых и при­родных факторов, канцерогенных для человека» к группе веществ с доказанной для человека канцерогенностью относятся 16 лекарственных препаратов, а к группе веществ вероятно канцерогенных для человека кроме формальдегида (и соответ­ственно формалина) среди прочих отнесены 13 лекарственных препаратов, вклю­чая хлорамфеникол (левомицетин).
Участок отбракованных сырья и материалов
Субстанции, вспомогательные и упаковочные материалы, промежуточная продукция, имеющая любые отклонения от требований нормативной докумен­тации, должны быть признаны продукцией, не соответствующей Специфика­циям на основании заключения ОКК.
В случае получения отрицательных результатов анализа (несоответствие продукта установленному стандарту качества (Глава V)) сотрудник ОКК в по­мещении карантинного контроля удаляет этикетку «Карантин» желтого цвета и наклеивает этикетку «Брак» красного цвета, на которой указывается:
* номер серии; количество; номер анализа; дата анализа; ФИО Руководи­теля ОКК, подпись и дата.
После этого отбракованная продукция перемещается на участок хранения отбракованной продукции.
36
Глава I. Обучение GMP
При получении заключения ОКК о несоответствии продукта по качеству составляется «Акт об изъятии продукта», в котором указывается следующая информация:
*  название материала; наименование поставщика; наименование произ­водителя; количество материала (кг, л и т.д.); идентификационный номер ма­териала; номер серии; номер контейнера; дата производства; срок годности;
*  дата приемки; номер анализа; дата анализа; ФИО, подписи и даты.
К «Акту» прилагается копия результатов анализов ОКК данного продукта и копия Сертификата качества поставщика. Документ готовится в пяти экземп­лярах и распределяется следующим образом: отдел снабжения; отдел контро­ля качества; отдел обеспечения качества; служба главного технолога; контро­лер документов.
Место хранения отбракованной продукции должно быть физически выде­лено и маркировано специальной табличкой красного цвета с надписью «От­бракованная продукция». Так как этот участок несет в себе опасность перепу-тывания и перекрестной контаминации, необходимость его выделения в отдель­ный склад является насущной.
Продукция, помещенная на участок брака, подлежит утилизации, либо про­даже организациям или частным лицам, которых удовлетворяет качество дан­ной продукции. Уничтожение должно быть осуществлено и документально оформлено в соответствии с инструкцией (СОП) — «Уничтожение бракован­ной продукции».
«Регистрация поступающих продуктов и материалов»
Наименование поедпоиятия
Склад входящих сырья и матеоиалов
Участок приемки, растаривания, сортировки и регистрации поступающих продуктов и материалов
Всего страниц , текущая стр.
Название:
Журнал регистрации и учета продукции и материалов
Версия №: 01 Дата выпуска:
Вместо:
Причины пересмотра: нет
Путь: С Д Мои документы
№пп
Наименование данных
Данные
1
Контрольный номер
2
Наименование производителя
3
Наименование поставщика
4
Дата и время поступления
5
Название поступившего продукта / материала
6
Номер серии (из накладной)
7
Общее количество продукта/ материала
8
Число мест хранения
9
Внутренний идентификационный номер
10
Номер серии, присвоенный при поступлении
11
Отпуск в производство (количество)
12
Дата отпуска
Приемщик
Должность
ФИО
Подпись
Представитель ОКК
Должность
ФИО
Подпись
Разработал Согласовал ФИО, подпись ФИО, подпись
Утвердил ФИО, подпись
Данный документ является контролируемым
37
Сборник статей по производству лекарств по GMP
Участок хранения упаковочных материалов
Работа с упаковочными материалами в складской зоне ведется по тем же принципам, которые предусмотрены для других продуктов и материалов. Дол­жны существовать письменные инструкции, подробно описывающие приемку, маркировку, хранение, обращение, отбор проб, проверку и одобрение или отбраковку упаковочно-укупорочных материалов для лекарственных средств. Перечень инструкций (СОПов) полностью соответствует тому, который пре­дусмотрен для исходного сырья и материалов.
Хранение и обращение с упаковочно-укупорочными материалами для лекарственных средств должны производиться таким образом, чтобы предотв­ратить их загрязнение. Мешки или коробки, содержащие упаковочно-укупо-рочные материалы, не должны храниться на полу и должны быть расставлены с соответствующими интервалами, допускающими их осмотр и очистку.
Каждая упаковка или группа упаковок упаковочно-укупорочных материа­лов должна быть маркирована опознавательным кодом для каждой серии в каждой поставке. Этот код следует использовать при регистрации распоряже­ний относительно каждой серии. Каждая серия должна быть соответствующим образом маркирована согласно ее статусу.
Приемка, хранение и проверка упаковочно-укупорочных
материалов
Каждая упаковка или группа упаковок упаковочных материалов и укупо­рочных средств по получении и до приемки должна быть осмотрена на пред­мет наличия соответствующей маркировки относительно содержимого, повреж­дений упаковки, печатей и загрязнений.
Упаковочно-укупорочные материалы должны находиться в карантине, пока они не пройдут соответствующую проверку и не будут разрешены к использо­ванию. Хранение в карантинном помещении должно производиться в соответ­ствии с требованиями соответствующей инструкции и статусом материала.
Ни одна серия (партия) упаковочно-укупорочных материалов для лекар­ственных средств не должна быть допущена к использованию, пока из серии (партии) не взята, испытана или осмотрена проба и пока серия (партия) не разрешена к использованию ОКК.
Должны быть собраны репрезентативные пробы каждой поставки, каждой серии для испытания или осмотра. Число упаковок, из которых следует брать пробы, и объемы проб материалов из каждой упаковки должны основываться на соответствующих статистических критериях относительно однородности компонентов, доверительных интервалов, желаемой точности и прошлого опы­та по качеству продукции данного поставщика.
Упаковочно-укупорочные материалы следует проверять на соответствие всем соответствующим письменным инструкциям. Вместо проведения таких проверок можно принять сертификат испытаний от поставщика при условии, что будет сделана, по крайней мере, визуальная проверка подлинности этих материалов. При этом должна быть уверенность в надежности испытаний по­ставщика с помощью соответствующей проверки результатов испытаний его через определенные интервалы времени (аудит поставщика). Данное поло­жение применимо к продукции производителя упаковочных и укупорочных материалов, сертифицированного на GMP.
Забракованные компоненты, упаковочные материалы и укупорочные сред­ства должны быть маркированы и сохраняться таким образом, чтобы предотв­ратить их использование в операциях по производству или обработке, для которых они непригодны.
38
Глава I. Обучение GMP
Процедура должна быть описана в инструкции (СОП) — «Проверка упако­вочных материалов и укупорочных средств».
Участок хранения этикеток и другой полиграфической продукции
Печатные упаковочные и другие полиграфические материалы считаются критическими для соответствия лекарственного средства установленному стан­дарту качества. Закупке, обращению и контролю всех видов печатных мате­риалов следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.
Участок хранения полиграфической продукции должен быть обозначен табличкой «Полиграфическая продукция». Этикетки и другую полиграфичес­кую продукцию следует хранить в условиях, исключающих доступ посторон­них лиц.
Необходимо регламентировать порядок действий сотрудников складской зоны по получению, регистрации, учету, хранению и отпуску в производство этикеток и другой печатной продукции, чтобы обеспечить:
*  строгое соблюдение порядка получения и регистрации полиграфической продукции;
*  исключение малейшей вероятности перепутывания этикеток и другой полиграфической продукции при их получении, хранении и отпуске в произ­водство (на одном поддоне нельзя хранить этикетки разных продуктов и раз­ных серий одного продукта);
*  режимные условия хранения полиграфической продукции; строгий конт­роль обращения полиграфической продукции на предприятии при взаимодей­ствии с ОКК и отделом маркетинга;
*  строгую изоляцию отбракованной, невостребованной и возвращенной с производства полиграфической продукции вплоть до ее уничтожения.
Для приемки полиграфической продукции приемщик складской зоны све­ряет поступившую продукцию согласно накладной и ее соответствие сопрово­дительным документам по номенклатуре и качеству. Осматривает упаковку на наличие ее механических повреждений, промокания и т.д. Принимает ре­шение о приемке или возврате.
Если принято решение о приемке, то поступившая продукция регистриру­ется в «Журнале учета продуктов и материалов (полиграфическая продукция)»,
Рис. 2. Логистическая схема складской зоны входящих сырья и материалов
39
Сборник статей по производству лекарств по GMP
ей присваивается идентификационный номер, оформляется «Карточка склад­ского учета», «Стеллажная карточка» и информация о поставке вносится в компьютерную базу данных.
Окончательное решение о пригодности продукции принимает ОКК и при положительном его решении зарегистрированная полиграфическая продук­ция маркируется этикеткой зеленого цвета с надписью «Полиграфическая про­дукция — на производство» и размещается в специальной зоне хранения с ограниченным доступом.
Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы следу­ет хранить и транспортировать раздельно в закрытой и маркированной таре для предотвращения путаницы. Обращение этикеток и другой полиграфичес­кой продукции должна быть описана в СОП — «Обращение полиграфической продукции в складской зоне».
Печатные материалы выдаются для использования в производство только уполномоченным на то персоналом в соответствии с СОП «Выдача полигра­фической продукции на производство».
В процессе производства может быть выявлен брак, может появиться брак в результате повреждения упаковочных материалов в процессе производства. Весь он должен быть учтен и возвращен в складскую зону, где информация о нем вно­сится в соответствующую графу «Журнала регистрации и учета полиграфичес­кой продукции» и в компьютерную базу данных. Только после этого производится уничтожение отбракованного материала. Неиспользованные в производстве по­лиграфические материалы актируются и возвращаются в складскую зону, где-либо принимаются на хранение, либо передаются на уничтожение. Неиспользованная в производстве печатная продукция с нанесенной датой и номером серии уничто­жается в обязательном порядке и в первую очередь с составлением соответствую­щего Акта. Просроченный или вышедший из употребления печатный материал также необходимо уничтожать, а факт уничтожения запротоколировать «Актом утилизации полиграфической продукции».
Логистическая схема складской зоны (схема материальных потоков)
На рис. 2 представлено звено логистической схемы складской зоны, где изображены материальные потоки поступающих сырья и материалов основного производства лекарственных средств. На схеме представлен поток исходного сы­рья и вспомогательных материалов, различные этапы движения которого в соот­ветствии со своим статусом имеют окраску соответствующего цвета. Все потоки в рамках складской зоны истекают из участка приемки, растаривания, сортировки и регистрации поступающих продуктов и материалов. Участки хранения легко­воспламеняющихся веществ и химических реактивов, хранения упаковочных ма­териалов и хранения этикеток и другой полиграфической продукции на рис. 2 изображены в виде одного звена каждого участка.
Информационные потоки означены на схеме единственным этапом, характеризующимся решением ОКК после отбора проб и их анализа. Это решение поступает на участок карантинного хранения сырья и материалов, и дает разрешение о допуске его к производству или о браковании. Участок хранения упаковочных материалов представлен как одно звено. Данная ситу­ация характеризуется случаем принятия в соответствии с решением Отдела обеспечения качества Сертификата испытаний от поставщика по валидиро-ванной процедуре (например, при наличии у поставщика упаковочных мате­риалов Сертификата GMP на производство). Аналогичная картина имеет ме­сто и на изображенном на схеме участке хранения этикеток и другой поли­графической продукции.
40